Durch die additive Wirkung auf das serotonerge System im ZNS erhöht sich die Gefahr einer ZNS-Toxizität und das Risiko eines Serotonin-Syndroms erhöht sich. Mögliche Symptome: Verwirrtheit, Erregung, Angst, Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen, Hyperreflexie, Tremor, Ataxie, Myoklonien, Nystagmus. Die AUC des Trizyklikums Desipramin steigt in Kombination mit Duloxetin um ca. das 3fache an. Ähnliches gilt wohl auch für andere Trizyklika wie Melitracen. Das Risiko für eine toxische Wirkung steigt. Mögliche Symptome: Anticholinerge Effekte, Sedation, Lethargie, Verwirrtheit, Herzrhythmusstörungen.