Es kann potentiell zu erniedrigten Fluconazolkonzentrationen kommen, da Phenytoin den Abbau von Fluconazol induzieren kann. In Kombination mit dem Enzyminduktor Rifampicin sank die Fluconazol-AUC um 25% ab (Herstellerangaben). Ein ähnlicher Abfall sei bei Kombination mit Phenytoin zu erwarten. Ebenfalls ist ein Anstieg der Phenytoinspiegel möglich mit erhöhtem Risiko für toxische Symptome wie Diplopie, Nystagmus, Schwindel, Nausea. In Hersteller-Studien bei gesunden Probanden (US-amerikanische Produktinformation) stieg die Phenytoin-AUC bei Kombination mit Fluconazol um 88% an.