Auch wenn bei therapieresistenten Depressionen die Kombination aus Lithium und Antidepressiva im Rahmen einer Augmentationsstrategie gängig ist, besteht bei der gleichzeitigen Gabe von trizyklischen Antidepressiva und Lithium (auch bei normalen Lithiumspiegeln) ein erhöhtes Risiko für eine Neurotoxizität. Diese äussert sich in u.a. in Tremor, Muskelschwäche, Dysarthrie, Ataxie und kognitiven Störungen. Das Risiko für eine Lithium-Toxizität erhöht sich bei Alter grösser 55 Jahre, neurologischen Komorbiditäten, Ko-Medikation mit Neuroleptika, Antidepressiva und Stimmungsstabilisatoren. Auch erhöht sich das Risiko für serotonerge Nebenwirkungen und eine QTc-Zeit-Verlängerung.