In Kombination ist ein additiver kardiotoxischer Effekt möglich, durch den das Risiko für schwere ventrikuläre Arrhythmien (Torsade de pointes) erhöht ist. Clozapin kann die zentralen Wirkungen von Alkohol, MAO-Hemmern und die dämpfende Wirkung von Narkotika, Antihistaminika und Benzodiazepinen erhöhen. Fatale Fälle wurden bei Kombination von Clozapin mit diesen Substanzen inkl. Methadon beobachtet.