Durch die Hemmung des Notriptylinabbaus können vermehrte unerwünschte Wirkungen der Nortriptylintherapie auftreten, wie z.B. anticholinerge Symptome. Zudem kann es unter der Kombination zu einer gewissen serotonergen Potenzierung kommen. In einer Studie stiegen die Nortriptylin-Plasmakonzentrationen nach Zugabe von Fluoxetin signifikant an. Beide Substanzen können die QT-Zeit verlängern.