Es gibt Fallberichte, in denen das Auftreten eines Serotoninsyndroms in der Kombination aus Tramadol und Paroxetin beschrieben wird. Da Tramadol über CYP2D6 zur analgetisch aktiven Substanz M1 metabolisiert und CYP2D6 von Paroxetin gehemmt wird, kann eine verminderte Analgesie resultieren und durch die Akkumulation der Muttersubstanz besteht eine verstärkte zentralnervöse Wirksamkeit (Müdigkeit, Atemdepression, erhöhtes Risiko für Krampfanfälle bei Patienten mit Prädisposition, Serotoninsyndrom).