Durch die additive Wirkung auf das serotonerge System im ZNS erhöht sich die Gefahr einer ZNS-Toxizität und das Risiko eines Serotonin-Syndroms nimmt zu. Das Risiko steigt mit der Dosis. Mögliche Symptome: Verwirrtheit, Erregung, Angst, Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen, Hyperreflexie, Tremor, Ataxie, Myoklonien, Nystagmus. Falls das Syndrom nicht erkannt wird, kann dies zum Tode führen. Der durch Paroxetin gehemmte Venlafaxinabbau kann mit erhöhten Venlafaxin-Plasmakonzentrationen und damit erhöhtem Toxizitätsrisiko einhergehen. Zudem können beide Substanzen die QT-Zeit verlängern.