Die Kombination resultiert in einer Risikoerhöhung für serotonerge Toxizität. Zeichen eines Serotoninsyndroms sind: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst), autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Tremor, Nystagmus). Da Tramadol über CYP2D6 zur analgetisch aktiven Substanz metabolisiert wird und Duloxetin CYP2D6 mässig hemmt, kann eine verminderte Analgesie resultieren. Duloxetin und Tramadol wirken ausserdem beide krampfschwellensenkend. Zwar wurden bisher nicht für die Kombination Tramadol - Duloxetin, aber u.a. für die Kombination Tramadol - Fluoxetin und Tramadol - Paroxetin wurden Fälle eines Serotoninsyndrom publiziert.