Beide Substanzen erhöhen die zentrale serotonerge Übertragung, wodurch theoretisch ein erhöhtes Risiko für serotonerge Nebenwirkungen bis hin zum Serotoninsyndrom besteht. Ein Serotinsyndrom wird allerdings nur sehr selten beobachtet. Beide Substanzen können die Krampfschwelle reduzieren, weshalb Vorsicht geboten ist bei Patienten mit erhöhter Krampfneigung. Obwohl Duloxetin zwar CYP2D6 mässig stark hemmt, zeigte eine Interaktionsstudie bei gesunden Probanden, dass Paroxetin, ein starker CYP2D6 Inhibitor, keinen Einfluss auf die Mirtazapin-Pharmakokinetik bei steady state hatte (Arzneimittelkomepndium). Es ist deshalb davon auszugehen, dass keine klinisch-relevante pharmakokinetische Interaktion besteht.